SnCl-catalyzed synthesis of benzimidazoles under mild conditions

Ji Xiaofeng, Xu Fan
(Key Laboratory of Organic Synthesis, College of Chemistry and Chemical Engineering, Soochow University, Suzhou 215123, China)

AbstractA serial of benzimidazole derivatives were efficiently synthesized by condensation reaction of -phenylenediamine with-carbonyl esters catalyzed by SnCl under mild conditions.
Keywords SnCl, catalysis, synthesis, benzimidazole

二氯化锡催化温和条件下苯并咪唑的合成

季晓峰徐凡
( 苏州大学化学化工学院有机合成重点实验室  苏州 215123)

摘要 以SnCl为催化剂,乙醇为溶剂,可在温和条件下由邻苯二胺衍生物与酮酯出发合成一系列苯并咪唑衍生物,收率良好。
关键词
SnCl,催化,合成,苯并咪唑

苯并咪唑类化合物已被证明具有多种生理活性,如抗癌、抗真菌、消炎、治疗低血糖和生理紊乱等,从而在药物化学中有着广泛的应用。与此同时,苯并咪唑类化合物的合成方法也得到了人们极大的关注。最通常的合成路线为利用邻苯二胺类化合物与醛或者羧酸衍生物的缩合反应。前者已有较多报道[1]。由于反应过程中涉及一步脱氢反应,因此通常须加入氧化剂如Fe(III)、、/KI、MeBrBr等,同时伴随高温条件。后一路线中羧酸[2]、羧酸酯、酰胺和酰氯[3]都有应用,其中应用较多的是邻苯二胺与酮酯[4]的反应,它们的顺利进行大多需要微波技术的参与或者高温的促进。本文发现在温和的条件下二氯化锡(SnCl)可有效催化芳二胺化合物与酮酯的反应,以较高的收率合成得到了一系列苯并咪唑衍生物。

1 实验部分
1.1仪器与试剂
   H NMR在Varian INOVA-400和 System-300核磁共振仪上测定,TMS为内标,CDCl或DMSO-d为溶剂。HRMS在Micromass GCT质谱仪上测定。芳二胺化合物预先以活性炭脱色,并在NaHSO存在下以热水重结晶。-酮酯按文献[5]方法制备。
1.2苯并咪唑的催化合成
所有反应均在干燥的氩气保护下进行。将SnCl (0.05 mmol),芳二胺 (1 mmol),乙酰乙酸乙酯 (1 mmol) 和乙醇 (0.5 mL) 加入反应瓶中,一定温度下搅拌反应24小时。加入饱和碳酸氢钠溶液,乙酸乙酯 (10 mL× 3)萃取,减压除去溶剂后,粗产品以乙酸乙酯重结晶得到目标化合物。
2-甲基苯并咪唑 (3a): H NMR (CDCl, 400 MHz) 7.547.22 (m, 4H), 2.64 (s, 3H); HRMS calcd. for C 132.0687, found 132.0685.
2,5-二甲基苯并咪唑 (3b): H NMR (CDCl, 400 MHz)7.457.32 (m, 2H), 7.067.03 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.46 (s, 3H); HRMS calcd. for C10 146.0844, found 146.0844.
2-乙基苯并咪唑 (3c): H NMR (CDCl, 300 MHz)9.20 (s, 1H), 7.727.38 (m, 2H), 7.247.22 (m, 2H), 2.97 (q, = 7.5Hz, 2H), 1.46 ( t, = 7.5Hz, 3H); HRMS calcd. for C10 146.0844, found 146.0844.
2-异丁基苯并咪唑 (3d): H NMR (CDCl, 400 MHz)7.557.21 (m, 4H), 2.79 (d, = 7.2Hz, 2H), 2.292.19 (m, 1H), 1.01 (d, = 6.8Hz, 6H); HRMS calcd. for C1114 174.1157, found 174.1157.
2-正戊基苯并咪唑 (3e): H NMR (CDCl, 400 MHz)7.577.21 (m, 4H), 2.92 (t, = 10.0Hz, 2H), 1.941.80 (m, 2H), 1.381.37 (m, 4H), 0.89 (t, = 9.2Hz, 3H); HRMS calcd. for C1216 188.1313, found 188.1314.
2-苯基苯并咪唑 (3f): H NMR (CDCl, 400 MHz)8.088.06 (m, 2H), 7.677.65 (m, 2H), 7.497.27 (m, 5H); HRMS calcd. for C1310 194.0844, found 194.0852.
2-对甲氧基苯基苯并咪唑 (3g): H NMR (DMSO-d, 300 MHz)12.71 (s, 1H), 8.12 (d, = 5.7Hz, 2H), 7.637.48 (m, 2H), 7.20 7.10 (m, 4H), 3.84 (s, 3H); HRMS calcd. for C1412O 224.0950, found 224.0949.
2-对甲基苯基苯并咪唑 (3h): H NMR (DMSO-d, 300 MHz)12.79 (s, 1H), 8.07 (d, = 7.8Hz, 2H), 7.627.52 (m, 2H), 7.36 (d, = 7.8Hz, 2H), 7.197.18 (m, 2H), 2.38 (s, 3H); HRMS calcd. for C1412 208.1000, found 208.1010.
2-对溴苯基苯并咪唑 (3i): H NMR (DMSO-d, 300 MHz)12.98 (s, 1H), 8.11 (d, = 8.1Hz, 2H), 7.77 (d, = 8.4Hz, 2H), 7.67 (d, = 7.2Hz, 1H), 7.53 (d, = 7.2Hz, 1H), 7.267.17 (m, 2H); HRMS calcd. for C13BrN 271.9949, found 271.9948.
2-对氟苯基苯并咪唑 (3j): H NMR (DMSO-d, 300 MHz)12.89 (s, 1H), 8.248.20 (m, 2H), 7.66 (d, = 6.9Hz, 1H), 7.53 (d, = 6.6Hz, 1H), 7.437.16 (m, 4H); HRMS calcd. for C13FN 212.0750, found 212.0751.
2-甲基萘嵌间二氮苯 (3k): H NMR (CDCl, 400 MHz)7.167.08 (m, 4H), 6.486.46 (m, 2H), 2.14 (s, 3H); HRMS calcd. for C1210 182.0844, found 182.0845.

2 结果与讨论
首先,我们发现SnCl催化下乙酰乙酸乙酯与苯甲酰乙酸乙酯的反应活性有着较大的差异表1)。邻苯二胺与乙酰乙酸乙酯的反应在室温下就可以得到较高的收率,而与苯甲酰乙酸乙酯反应时却几乎得不到相应产物,只当反应温度提高到80后才能得到令人满意的结果。另外,从表数据可以看出,在几种经典的路易斯酸中,SnCl对该反应的催化效果最好。
表 Lewis酸催化下邻苯二胺与-酮酯的反应
image

序号 催化剂 温度 收率/%
SnCl Me r.t. 81
SnCl Ph r.t. trace
SnCl Ph 50 54
SnCl Ph 80 95
AlCl Ph 50 trace
ZnCl Ph 50 trace
FeCl Ph 50 20

反应条件:5 mol% 催化剂,无溶剂,24小时

为了使反应条件更为温和,我们以邻苯二胺与苯甲酰乙酸乙酯的反应作为模板,考察了50条件下溶剂效应对反应产生的影响表2),发现乙醇是最为适合反应顺利进行的溶剂。

SnCl催化下邻苯二胺与苯甲酰乙酸乙酯的反应

序号 溶剂 收率/%
54
MeOH 85
EtOH 89(82, 73
-PrOH 80
-hexane 24
toluene 67
CHCN 71
THF 88

反应条件:5 mol% SnCl,50 ,24小时. 2 mol% SnCl. 1 mol% SnCl

继而我们考察了该催化反应的普适性,以较高的收率得到了一系列苯并咪唑化合物表3)。

SnCl催化合成苯并咪唑
image

序号 产物 收率/%
Me 3a 95
Me Me 3b 98
Et 3c 90
-butyl 3d 87
-amyl 3e 76
Ph 3f 89
-MeOPh 3g 53
-MePh 3h 74
-BrPh 3i 83
10 -FPh 3j 90
11 image Me 3k 65

反应条件:5 mol% SnCl,溶剂EtOH,24小时序号~:r.t.,序号~11:50 C.

从表数据可以看出,无论是脂肪酰基乙酸乙酯还是芳酰基乙酸乙酯都能在SnCl催化下顺利地与邻苯二胺发生缩合。随着碳链的增长,脂肪酰基乙酸乙酯所得的相应产物收率呈降低的趋势。芳酰基乙酸乙酯参与反应时,芳环上所连的供电子取代基对反应有明显的钝化作用,这应该是相应的芳酰基的电正性被削弱的结果。值得注意的是,当把邻苯二胺替换为1,8-萘二胺时,我们顺利地得到了氮杂的稠合三环,说明此催化反应对生成与苯并咪唑结构相类似的稳定的1,3-氮杂六元环也同样有效。
综上所述,我们以简单易得的SnCl为催化剂,在温和的反应条件下,通过芳二胺化合物与-酮酯的缩合反应,高收率地得到了一系列苯并咪唑化合物。该反应的继续拓展正在进行之中。